培养基优化是上游工艺开发中的一个重要步骤，因为次优浓度的培养基组分可能会限制细胞生长或生产力，因此可能会直接影响工艺性能，这对药物的生物活性和体内稳定性至关重要。合适的培养基优化策略不仅可以提高蛋白的产量和质量，而且可以大幅节省制药的成本和时间。

培养基优化指的是针对不同的宿主细胞，通过实验配比设计，筛选找到一款适合细胞生长及蛋白产量的培养基，在原基础上提高细胞的性能和蛋白的产量。通常情况下，提高生产率可以通过提高细胞性能或优化工艺参数来实现。为了设计生产培养基，必须确定合适的培养条件（如pH值、温度、搅拌速度等）和适当的培养基成分（如碳、氮等）并进行相应优化。

细胞培养基中配方成分是复杂且多样的，不同成分的浓度也是互相影响的，通常对培养基优化采用组分滴定（One factor at a time，OFAT）、培养基混合（Media blending）、培养基消耗分析（Spent media analysis）和高通量筛选（High-throughautomated screening）方法进行优化分析。传统的OFAT方法研究单组分的浓度对细胞培养的影响，较为耗时且通量较小。Media blending通过混合已有配方组分评估混合物对细胞培养的影响，筛选出较好的混合培养物。Spent media analysis是在生产过程中监测细胞培养过程的营养物质及代谢物的成分变化，可以提供培养基性能，最佳收获时间和培养过程中可能发生的产品质量变化等数据。High-throughautomated screening是使用自动化设备对大量不同的培养基进行筛选，选出一个高表达的培养基组合^[1]。

另外，基于 QbD 理念工艺开发进行的DOE设计（通过使用最少数量的实验，其中几个实验参数系统地同时变化，以获得足够的信息。）是培养基筛选优化的重要工具。不同的细胞系、不同的基础培养基、不同的补料及不同的培养方式都是重要的角色。在高通量方法中，统计DoE与自动化和小细胞培养设备相联系，从而能够测试数百种培养基配方，通常通过监测关键过程输出（例如细胞生长、蛋白质滴度）来进行测试。通过评估通过介质混合获得的各种新混合物的性能，可以确定各种介质组分的最佳浓度范围^[2]。经验证，通过使用实验设计（DoE）优化脂肽生产的培养基是一种非常有效的方法^[3]。利用DoE优化枯草芽孢杆菌ATCC 21332生产丰霉素/表面活性素混合物的培养基^[4]。

例如，在fed-batch培养工艺开发过程中，使用基于培养基和补料混合的高通量细胞培养方法改进开发策略。

使用三步策略开发培养基和饲料，并优化进料分批过程[1]

目前，随着生物信息学，代谢组学，转录组学的发展，通过不断实时在线分析培养过程中营养物质的变化，不断涌现出新的培养基优化策略。
 

培养基开发优化案例 ↓↓↓
专为提高HEK293分批补料培养中AAV产量（点击图片查看）

苏州 · 创新合作中心 (ICC) 
创新合作中心(Innovation & Collaboration Center, ICC)于2022年3月正式在苏州高新区启动。该中心的开设旨在帮助国内生物制药企业开发和优化他们的细胞培养基，从而在生物生产过程中收获更高的产量。创新合作中心延续富士胶片欧文科技50多年的细胞培养经验，拥有精心筛选的培养基平台，可以更快更好地完成培养基优化和开发。此外，创新合作中心配备先进的设备和优秀的研发人才，在培养基开发优化服务中为客户提供专业且细致的建议。

ICC 培养基开发优化服务

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参考文献

[1] He Q, et al. High throughput screening data for a case study of CHO cell culture process development. Data Brief. 2021 Oct 17;39:107491.

[2] Singh V, et al. Rouiller Y, Périlleux A, Collet N, Jordan M, Stettler M, Broly H. A high-throughput media design approach for high performance mammalian fed-batch cultures. MAbs. 2013 May-Jun;5(3):501-11.

[3] Vassaux A, et al. Impact of the Purification Process on the Spray-Drying Performances of the Three Families of Lipopeptide Biosurfactant Produced by Bacillus subtilis. Front. Bioeng. Biotechnol. 2021;9:815337.

[4] Leconte A, et al. Assessment of Lipopeptide Mixtures Produced by Bacillus subtilis as Biocontrol Products against Apple Scab (Venturia inaequalis). Microorganisms. 2022 Sep 9;10(9):1810.
 

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